Funciones de la NAC y el glutatión en el tratamiento prometedor contra el COVID-19

La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor necesario para la biosíntesis del glutatión, y ambos desempeñan un papel importante en la salud y el estado físico. La NAC se ha usado como remedio de primeros auxilios para la intoxicación por acetaminofen (conocido como paracetamol en Europa).

Se administra en casos de sobredosis por Tylenol u otros productos de acetaminofén. Evita el daño hepático al neutraliza los efectos tóxicos del medicamento y recargar el glutatión.

La NAC y el glutatión también pueden ser importantes en el tratamiento contra el COVID-19, como lo explicó el neumólogo Dr. Roger Seheult en las conferencias MedCram. Se debe a que desempeñan un papel importante en la lucha contra el estrés oxidativo, que es la causa principal de inflamación y enfermedad en general, y la tormenta de citoquinas relacionada con el COVID-19. La NAC también disminuye la coagulación sanguínea anormal que se ha observado en muchos casos.

Manual de bioquímica

Como explica e ilustra Seheult, cuando agrega un electrón a una molécula de oxígeno (O2), obtiene superóxido (O2), una especie de oxígeno reactivo (ROS por sus siglas en inglés). Cuando agrega otro electrón (para un total de dos electrones), obtiene peróxido de hidrógeno (H2O2). Una molécula de oxígeno con tres electrones agregados se convierte en hidroxilo (O3), y el oxígeno con cuatro electrones se convierte en agua (H2O).

El oxígeno es la forma más oxidada, mientras que el agua es la forma más reducida. Su cuerpo tiene defensas incorporadas contra el estrés oxidativo, al igual que la enzima superóxido dismutasa (SOD). La SOD convierte el superóxido dañino en peróxido de hidrógeno. Otra es la catalasa, que convierte el peróxido de hidrógeno en oxígeno y agua. Un tercero es el glutatión peroxidasa (GSHPX).

El GSHPX hace dos cosas a la vez. Mientras reduce el peróxido de hidrógeno en agua, también convierte la forma reducida de glutatión (GSH) en disulfuro de glutatión (GSSG), que es la forma oxidada de glutatión. En otras palabras, a medida que el GSHPX convierte el peróxido de hidrógeno en agua inofensiva, el glutatión se oxida.

El GSSG oxidado es “recargado” o regenerado por la NADPH (la forma reducida de NADP +), y lo convierte en GSH (la forma reducida de glutatión). La NADPH también se convierte en NADP + a través de una enzima llamada reductasa GSH.

Esto es importante porque el superóxido desempeña un papel importante en el estrés oxidativo que es la característica de las enfermedades crónicas identificadas como comorbilidades que lo predisponen al COVID-19, como la obesidad, enfermedades cardíacas y la diabetes.

Como señaló Seheult, las complicaciones de COVID-19 desencadenan una tormenta perfecta de estrés oxidativo impulsado por superóxido, ya que el SARS-CoV-2 se adhiere al receptor ACE2, lo que provoca la angiotensina 2 (AT-2) y posteriormente, estimula el superóxido. De forma simultánea, existe una deficiencia de AT-1,7, que inhibe el superóxido. Así que, esta deficiencia permite que se acumule más superóxido.

El SARS-CoV-2 también atrae a los leucocitos polimorfonucleares (PMN), un tipo de glóbulo blanco, que produce superóxido en sus esfuerzos por destruir los patógenos. Todo ese superóxido se convierte en otras ROS que destruyen las células endoteliales.

Se puede evitar este efecto con N-acetilcisteína (NAC), que aumenta el GSSG. Como se demostró en la ilustración de Seheult, cuando se agregan dos moléculas de GSH y peróxido de hidrógeno, da como resultado glutatión oxidado y agua inofensiva que, de esa manera, alivia el estrés oxidativo.

La NAC aumenta el GSH y protege contra la influenza

Seheult cita investigaciones que demuestran que los bajos niveles de GSH y estrés oxidativo están relacionados con muchas afecciones de nariz, oído y garganta, que afectan los tejidos, tanto local como sistémicamente. La buena noticia es que el glutatión se puede recargar con la NAC, un suplemento barato de venta libre y disponible en el mercado.

De hecho, la investigación ha demostrado que la NAC puede mitigar los síntomas de la influenza y mejorar la inmunidad celular. Según indican los autores del estudio:

“La N-acetilcisteína (NAC), es un análogo y precursor del glutatión reducido, que se ha usado durante más de 30 años como un medicamento mucolítico. También se ha recomendado y utilizado como terapia o para la prevención de varias enfermedades respiratorias relacionadas con el estrés oxidativo.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto del tratamiento con la NAC a largo plazo con la influenza y enfermedades similares. Se inscribieron un total de 262 personas de ambos sexos en un ensayo aleatorizado, doble ciego, para recibir placebo o tabletas de NAC (600 mg) dos veces al día durante 6 meses.

No eligieron a pacientes con enfermedades respiratorias crónicas para evitar posibles confusiones por el efecto de la NAC con los síntomas respiratorios. Los pacientes toleraron el tratamiento con NAC y disminuyeron la frecuencia de los episodios similares a la influenza, la gravedad y el tiempo en cama.

Los síntomas locales y sistémicos redujeron mucho en las personas que recibieron el tratamiento con NAC. La frecuencia de seroconversión hacia el virus de la influenza A/H1N1 de junio 1986 en Singapur, fue similar en los dos grupos, pero solo el 25 % de las personas infectadas por el virus con el tratamiento de NAC desarrollaron una forma sintomática, en comparación con el 79 % del grupo de placebo…

Por lo tanto, parece que la administración de N-acetilcisteína durante el invierno, proporciona una mitigación significativa de la influenza y los episodios similares, en especial en personas mayores con alto riesgo de contagio. La N-acetilcisteína no previno la infección por el virus de la influenza A/H1N1, pero redujo la incidencia de enfermedad”.

La NAC es un potente antiviral

Como señaló Seheult, el número necesario para tratar (NNT) en ese estudio es 0.5, lo que significa que por cada dos personas tratadas con NAC, solo una estará protegida contra la influenza sintomática. (Recuerde, se puede infectar con un virus, pero no enfermarse, es decir, sintomático, si su sistema inmunológico es muy fuerte).

Eso es mejor que las vacunas contra la influenza, que tienen un NNT de 71, lo que significa que 71 personas deben vacunarse para prevenir un solo caso de influenza. Es incluso mejor que la vitamina D, que tiene un NNT de 33. (Entre los que tenían una gran deficiencia de vitamina D al inicio del estudio, tomar vitamina D todavía tenía un NNT de 4.)

También se ha demostrado que la NAC impide la reproducción viral y la expresión de citoquinas proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6), en células infectadas con el virus de la influenza H5N1 altamente patógena. Según indican los autores del estudio:

“Los mecanismos antivirales y antiinflamatorios de la NAC incluyeron la inhibición de la activación de vías sensibles a oxidantes, incluyendo el factor de transcripción NF-kappaB y la proteína quinasa activada por mitógeno p38…

La NAC impide la reproducción de H5N1 y la producción inducida por H5N1 de moléculas proinflamatorias. Por lo tanto, los antioxidantes como la NAC representan una opción de tratamiento adicional que se podría considerar en una pandemia del virus de la influenza A”.

La relación de la NAC y el síndrome de dificultad respiratoria aguda

También se ha demostrado que la NAC reduce el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que es una complicación relacionada con la lesión pulmonar aguda (ALI). Un metaanálisis de cinco ensayos controlados aleatorios encontró una reducción significativa en las estancias en la unidad de cuidados intensivos (UCI) entre los pacientes tratados con NAC, a pesar de que no hubo grandes diferencias en el riesgo de mortalidad a corto plazo.

Otro estudio anterior descubrió que la NAC mejora el SDRA al “aumentar el glutatión intracelular y las moléculas de tiol extracelular” junto con los efectos antioxidantes generales. Según el estudio:

“En el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), existe una sobreproducción de radicales libres al grado que los antioxidantes endógenos experimentan un grado de opresión, lo que permite el daño celular oxidativo.

El presente estudio examinó el beneficio del compuesto antioxidante N-acetilcisteína (NAC) con el tratamiento del SDRA al medir el glutatión intracelular del paciente (dentro de los glóbulos rojos), los biomarcadores de defensa antioxidante extracelular (plasma) y el resultado.

27 pacientes con SDRA ingresaron a la unidad de cuidados intensivos de un hospital universitario y se dividieron en dos grupos. Ambos grupos fueron tratados de manera similar con tratamientos regulares, pero solo 17 pacientes recibieron NAC 150 mg/kg en el primer día, seguido por 50 mg/kg/día durante tres días y 10 pacientes no recibieron NAC.

El tratamiento con NAC aumentó el poder antioxidante extracelular, las moléculas de tiol totales y también mejoró el glutatión intracelular y el resultado de los pacientes. En conclusión, los pacientes con SDRA tienen un mal equilibrio oxidante-antioxidante que se puede beneficiar si se complementa con la NAC”.

La NAC mejora la función pulmonar

Otros estudios que han demostrado que la NAC es buena en el tratamiento de problemas relacionados con los pulmones, incluyendo los siguientes:

La NAC evita la formación de coágulos sanguíneos y derrame cerebral

Es importante destacar que, con respecto al COVID-19, la NAC podría protegerlo contra problemas de salud causados por la coagulación sanguínea. Muchos pacientes con COVID-19 experimentan problemas de coagulación sanguínea, y la NAC contrarresta la hipercoagulación en la sangre.

Como se señaló en uno de estos estudios, “la NAC tiene propiedades anticoagulantes e inhibidoras de plaquetas”. Y otro estudio señala que:

“… la diabetes agrava la lesión cerebral inducida por un accidente cerebrovascular, y eso se correlaciona con el estado cerebral de metilglioxal (MG) a glutatión (GSH)”. La N-acetilcisteína (NAC) revirtió la lesion cerebral.

Aquí analizamos si el fenotipo pro-trombótico, que se encuentra en la circulación sistémica y el cerebro de las personas con diabetes, se relacionó con un aumento de la glucosilación proteica por MG, y si la NAC podría revertir esto …

El tratamiento con la NAC revirtió parcial o por completo los efectos de la diabetes. En conjunto, estos resultados demuestran que la sangre y el cerebro de personas con diabetes se vuelven más susceptibles a la activación plaquetaria y la trombosis.

La NAC, administrada después de la diabetes, podría proteger contra el riesgo de derrame cerebral al alterar las respuestas protrombóticas tanto sistémicas como vasculares al mejorar la plaqueta GSM y al eliminar la MG dependiente de la GSH, así como corregir los niveles de antioxidantes como SOD1 y GPx- 1.”

Un cuarto artículo, publicado en 2017, encontró que la NAC tiene potentes efectos trombolíticos, lo que significa que destruye los coágulos sanguíneos. Los autores concluyeron que “la NAC es una alternativa efectiva y segura a los actuales agentes antitrombóticos en términos de restaurar la permeabilidad de los vasos después de la oclusión arterial”. (Restaurar la permeabilidad de los vasos significa que el vaso sanguíneo no estará obstruido y permitirá que la sangre pueda fluir de forma libre).

Seheult cita dos documentos adicionales que demuestran lo mismo. Como señaló Seheult, muchos casos de COVID-19 presentan coagulación sanguínea además del estrés oxidativo excesivo, y la NAC aborda estos dos problemas.

La NAC para el tratamiento contra el COVID-19

Por último, pero no menos importante, el Centro de Medicina Basada en la Evidencia de la Universidad de Oxford publicó un informe que revisa la evidencia del uso de la NAC en el tratamiento de COVID-19 el 14 de abril de 2020.

Este informe se centra en los trastornos respiratorios agudos, y ahora sabemos que el COVID-19 además de ser un trastorno respiratorio es un trastorno sanguíneo. Esta es una deficiencia importante de este informe, ya que existe evidencia de que la NAC puede destruir los coágulos sanguíneos responsables de la hipoxia (privación celular de oxígeno) en el COVID-19.

El 5 de mayo de 2020, se publicó un ensayo en ClinicalTrials.gov, para el estudio de la NAC en pacientes con COVID-19, patrocinado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. El estudio tiene como objetivo inscribir a 86 pacientes con enfermedades graves o críticas para investigar si la NAC, además de otros tratamientos de apoyo, puede reducir la estancia en la UCI y evitar la necesidad de ventilación mecánica. Ahi administran 6 gramos (6,000 miligramos) de NAC por día durante tres semanas.

La hipótesis de Seheult de por qué la NAC puede ser efectiva en el tratamiento de COVID-19 se puede resumir de la siguiente manera:

El SARS-CoV-2 se adhiere y reduce el receptor ACE2, lo que hace que AT-2 aumente y AT-1,7 disminuya. Esto a su vez aumenta el superóxido dañino que causa estrés oxidativo y disfunción de las células endoteliales.

Después, aumenta el factor von Willebrand desde el espacio endotelial, lo que causa trombosis (coágulos sanguíneos), y al parecer, esto es lo que causa la hipoxia en los pulmones. La NAC, que recarga el glutatión, reduce el superóxido (estrés oxidativo) y parece que también los factores de von Willebrand que forman coágulos sanguíneos.

El glutatión para el tratamiento contra el COVID-19

Seheult también revisa los aspectos de la coagulación sanguínea por COVID-19. También analiza la efectividad potencial de solo tomar glutatión, en lugar de su precursor, la NAC.

Un informe de caso reciente, que revisa uno o más casos médicos y no es un estudio real, informa que dos pacientes con COVID-19 y un historial de enfermedad de Lyme (coinfección) tratados con 2 gramos de glutatión por via intravenosa “mejoraron su disnea dentro de uno hora de uso “. Disnea es el término médico que se usa para definir la dificultad para respirar. Según indican los autores del estudio:

“El glutatión oral y IV, los precursores de glutatión (N-acetil-cisteína) y el ácido alfa lipoico pueden representar un nuevo enfoque de tratamiento para bloquear el NF-κB y tratar el “síndrome de la tormenta de citoquinas” y la dificultad respiratoria en pacientes con neumonía por COVID-19″.

También cita un artículo ruso que afirma que la deficiencia de glutatión podría ser “la causa principal de los problemas graves y muerte” en pacientes con COVID-19. El documento, que es una preimpresión y aún no ha sido revisado, presenta una hipótesis “con base en un análisis exhaustivo de la literatura y en observaciones propias”.

De acuerdo con el autor:

“Los principales factores de riesgo establecidos para la gravedad por COVID-19 y la deficiencia relativa de glutatión que se encuentran en pacientes infectados con COVID-19 con enfermedad de moderada a grave me han llevado a tomar dos conclusiones muy importantes:

(1) el estrés oxidativo contribuye a la hiperinflamación del pulmón que conduce a resultados adversos de la enfermedad como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia multiorgánica y muerte;

(2) la defensa antioxidante deficiente debido a la deficiencia endógena de glutatión como resultado de la disminución de la biosíntesis y el aumento del agotamiento de GSH es la causa más probable de aumento del daño oxidativo del pulmón, independiente de cuáles sean los factores de envejecimiento, comorbilidad de enfermedades crónicas, tabaquismo o algunos otros responsables de este déficit.

La hipótesis proporciona nuevos conocimientos sobre la etiología y los mecanismos responsables de las manifestaciones graves de la infección por COVID-19 y justifica las oportunidades prometedoras para un efectivo tratamiento y prevención de la enfermedad al recuperar el glutatión con N-acetilcisteína y glutatión reducido”.

Como señaló Seheult, todavía no tenemos ensayos que demuestren que la NAC beneficiará a los pacientes con COVID-19, “pero si hacemos un análisis, parece prometedor”, dice Seheult. Además, la NAC es un tratamiento muy seguro y muchos estudios han demostrado que no existen efectos adversos graves relacionados con su uso.

Lo mismo se puede decir del glutatión. Seheult señala que sería interesante conocer cuál podría ser el efecto de una combinación entre glutatión y NAC. En general, cuanto más aprendemos sobre esta enfermedad, más nos damos cuenta de que puede haber formas simples y económicas de tratarla, y la NAC en particular, parece ser un buen candidato.

Por supuesto, ambos también tienen muchos otros beneficios importantes para la salud.